無所不在的抗生素

昂首闊步,領羽翻揚,在眾賓客前這隻白腹錦雞上演了年度春情秀。牠在性荷爾蒙的催動下,炯神亮羽,迥異於上個月的萎頓。當時春情綻放的是白冠長尾雉,雄主霸勢,神氣極了。一年前,我發願要推動雞的保種計畫,籌備期當然要自己上手試養,於是建了個鳥舍,先引進兩種中國雉雞。牠們即時成了家庭寵物,易養又愛現,讓我面子十足,但是突然驚覺牠們可能正被我慢性謀殺著。
警訊來自瞥見飼料袋上的一行字「本飼料含藥物」,什麼藥?濃度多高?全無說明。我急電專家求教,他們異口同聲,說中、小雞飼料含抗生素和殺寄生蟲的藥是必然,訝異的是竟如此含混標示。當初是雉雞業者推薦我用中或小雞飼料,說方便又營養。然而這些藥非比維他命,長期用了對肝、腎必定有害。於是我重回飼料店逐袋細看,給大雞的除外,幾乎各品牌皆含藥,私人企業製造的都有明示成份,最近在新聞中喧沸的「禁藥」——四環黴素也赫然見到,但是官家製造的就全然不理了。
現在我們吃的肉雞,多數來自暗不見天日的大養雞場,牠們壅塞地住在立體床架上,由出生到屠宰只有35天。吃飯時才開燈又沒活動空間,飼料就能高效率轉換為體重了,這是人類每年能廉價消費520億隻雞的由來。大規模的集約雞場用了多少抗生素?事涉商業機密,可能不易查證,我猜想,肉雞一生的後10天,可能不必再吃抗生素了,否則肉中的殘留量也會成爭論。說到此,就明白何以我對不起這兩對雉雞了,牠們已連續吃了大半年抗生素!
生生相剋,土壤裡的細菌鬥爭求存,而演化出各式抗生素。我們人類了解此道,再發揚光大只不過80年,壽命因之大幅延長,也擴展了禽畜業,人類和禽畜的現世和未來都離不開抗生素了。然而細菌反撲了,醫藥專家悲觀指出,我們可能會束手無策於抗藥性細菌的蔓延,而謹慎用藥的意識仍不足,開發新藥的進度又明確落後。〈難以阻擋的抗藥性〉和〈抗生素興亡史〉是這期《科學人》的重點文章,個人如何自保、政府該如何訂出合理政策,以及科學家的可能研發方向,都是這兩篇文章的精髓。
當抗藥性基因在細菌間散播流傳時,抗除草劑的基因也在強大人為壓力下,在植物界抗暴演化而出。這是遺傳工程學界最不願見,卻已發生的事實,〈超級雜草〉和〈除草務盡?〉述說了農民的夢魘和科學的罩門,人類駕馭自然的能力再度遭受考驗。

難以阻擋的抗藥性

全新的抗藥性模式正在全世界傳播,危險的細菌感染幾乎沒有藥物可以對抗。面對這樣的強敵,我們也許就快手無寸鐵了。
重點提要
■新的抗藥模式逐漸浮現,特別是在難纏的革蘭氏陰性細菌上,這種狀況可能讓許多一般感染變得無藥可治。 ■有些特殊基因讓細菌能抵抗碳青黴烯類抗生素,這是抗生素的最後一道防線。兩種最重要的抗藥性酵素是NDM-1和KPC。 ■能抵抗碳青黴烯類抗生素的革蘭氏陰性細菌特別令人擔憂,因為這些細菌廣泛存在而且易於交換基因。更糟的是,目前沒有針對這種細菌研發的藥物。 ■這些因素加起來,意味著很多醫院病人與廣大的群眾,可能會死於新興而無藥可治的尿道、血液或其他組織感染。
2008年的初夏,英國卡地夫大學的華爾希(Timothy Walsh)收到任職於瑞典卡羅林斯卡學院的醫生好友吉斯克(Christian Giske)寄來的電子郵件,吉斯克當時在距離首都斯德哥爾摩約160公里的小城市奧雷布洛,治療在當年1月住院的59歲病患。這位病人罹患糖尿病多年、中風過幾次,最近也有褥瘡,但是這些都不是吉斯克信中的主題,而是他為病人進行例行尿液檢驗時,意外發現了一種細菌。因為華爾希從事對抗細菌抗藥性的遺傳研究,他詢問華爾希是否能檢視該病人身上的細菌株。


華爾希同意了,並對這株細菌進行了10多種檢驗,發現它屬於克留氏肺炎桿菌,這是最常造成住院病人肺炎和血液感染的元凶之一。不過這株細菌還攜帶一種他沒見過的新基因,這個基因讓已經能抵抗很多重症用抗生素的克留氏肺炎桿菌,還能抵抗唯一可以有效且安全使用的碳青黴烯類抗生素(就是所謂的「最後一道防線」)。研究人員發現,這株抗藥性細菌只對克痢黴素(colistin)有反應,不過克痢黴素對腎有毒,近年來已很少常規使用。華爾希將這個造成抗藥性的酵素命名為「新德里金屬β醯胺分解」(New Delhi metallo-beta-lactamase, NDM-1),因為這個病人是在返回瑞典前於印度新德里遭到感染。
華爾希心想,既然有一個感染案例,就很可能還有更多,於是他和吉斯克等人開始尋找。2010年8月,他們在《刺絡針‧傳染性疾病》發表結果:他們在180名病人身上發現這個抗藥基因。攜帶NDM-1的克留氏肺炎桿菌廣泛分佈於印度與巴基斯坦,有些英國人到南亞進行醫療或拜訪朋友與家人,而將抗藥細菌帶回英國。更糟的是,有幾個例子顯示這些抗藥基因已經傳播到不同種的細菌:從克留氏肺炎桿菌到大腸桿菌。大腸桿菌存在所有溫血動物的腸道裡,也遍佈人類所處的環境。這種基因轉移意味著抗藥基因不會只局限在醫院傳染,而是潛伏在一般民眾的腸道細菌裡,每一天都在全世界悄悄傳播,而握手、親吻與碰觸門把都會加速散佈。
全新的抗藥性模式正在全世界傳播,危險的細菌感染幾乎沒有藥物可以對抗。面對這樣的強敵,我們也許就快手無寸鐵了。
重點提要
■新的抗藥模式逐漸浮現,特別是在難纏的革蘭氏陰性細菌上,這種狀況可能讓許多一般感染變得無藥可治。 ■有些特殊基因讓細菌能抵抗碳青黴烯類抗生素,這是抗生素的最後一道防線。兩種最重要的抗藥性酵素是NDM-1和KPC。 ■能抵抗碳青黴烯類抗生素的革蘭氏陰性細菌特別令人擔憂,因為這些細菌廣泛存在而且易於交換基因。更糟的是,目前沒有針對這種細菌研發的藥物。 ■這些因素加起來,意味著很多醫院病人與廣大的群眾,可能會死於新興而無藥可治的尿道、血液或其他組織感染。
2008年的初夏,英國卡地夫大學的華爾希(Timothy Walsh)收到任職於瑞典卡羅林斯卡學院的醫生好友吉斯克(Christian Giske)寄來的電子郵件,吉斯克當時在距離首都斯德哥爾摩約160公里的小城市奧雷布洛,治療在當年1月住院的59歲病患。這位病人罹患數十年來,細菌在這場戰爭中逐漸佔優勢,就像一個慢慢失去平衡的蹺蹺板。畢竟,演化站在細菌那一邊,細菌只要20分鐘就能繁殖一代,而研發一種新藥需要10年以上。此外,由於篩選壓力,只要使用抗生素(即使是合理運用)都會驅使抗藥性形成。在抗生素的攻擊下,通常會有少數隨機獲得適當突變的幸運細菌能存活,它們會繁殖,填滿那些對抗生素敏感的同胞原本生存的空間,同時也將保護它們的基因傳遞下去。(這就是為什麼執行完整的抗生素療程非常重要:不只殺死對藥物敏感的細菌,而是體內所有導致感染的細菌。)但是抗藥性不只經由遺傳散播,細菌也會藉著交換部份DNA而獲得抗藥性,根本不需要暴露在該基因能抵抗的藥物環境下。多年、中風過幾次,最近也有褥瘡,但是這些都不是吉斯克信中的主題,而是他為病人進行例行尿液檢驗時,意外發現了一種細菌。因為華爾希從事對抗細菌抗藥性的遺傳研究,他詢問華爾希是否能檢視該病人身上的細菌株。
這同時也引發了另一個隱憂。自從1928年發現青黴素(penicillin),便啟動了病菌與藥物之間如同蹺蹺板的精巧平衡關係,目前看來似乎倒向細菌那一邊了。若真如此,數十年來很多抗生素原本能對抗的致死傳染症,可能很快會面臨嚴重反擊。
全新抗藥模式
抗生素的奇蹟宣告終結,並不是新鮮議題,只要有抗生素,細菌就會有抵抗抗生素的能力。1940年代,第一株抗青黴素的細菌甚至在青黴素上市前就出現。早在那時,醫生就警告藥物的效用將會喪失,而1950年代抗青黴素細菌就遍佈全世界,1980年代出現二甲氧苯青黴素(methicillin)的抗藥性,1990年代出現的則是萬古黴素的抗藥性。
不過這一次,引發「後抗生素浩劫」的可能是另一種細菌。將近10年來,導致碳青黴烯類抗生素抗藥性的基因(這些抗藥基因不只有NDM-1,還包括許多其他類似基因),出現在特別有威脅性的革蘭氏陰性細菌。這類細菌的名稱來自19世紀丹麥的一位科學家,字義上代表細菌細胞膜對一種染劑的反應,實際上的意涵則複雜得多。革蘭氏陰性細菌非常容易互換一部份的DNA,舉例來說,來自克留氏肺炎桿菌的抗藥性基因很快會轉移到大腸桿菌、不動桿菌和其他革蘭氏陰性細菌。相反地,革蘭氏陽性細菌的抗藥性基因傾向在同一種細菌間傳遞。革蘭氏陰性細菌也更難用抗生素殺死,因為它們具有強效藥物難以穿越的雙層膜,而細胞內也擁有特定的防衛機制。此外,治療革蘭氏陰性細菌的方法有限,製藥公司目前只有生產少數新類型的抗生素,而對於變化多端又頑強的革蘭氏陰性細菌,目前的研發線上根本沒有任何新藥。這些不利的因素都意味著,醫療中心的大災難可能很快就會波及到其他更多的群眾。
碳青黴烯類抗生素的抗藥性已經造成很多院內感染的病例,例如之前感染瑞典病人的克留氏肺炎桿菌,而有些感染幾乎無藥可治。除了碳青黴烯類抗生素,只剩下幾種醫生不樂意開出的藥:有的無法到達身體裡細菌躲藏的組織,有的則會產生副作用而不安全。
醫療相關的感染雖然難以治療,但是容易偵測得到,因為受到感染的病人通常年老、虛弱或身處加護病房,受到嚴密監控。讓衛生當局擔憂的是碳青黴烯類抗藥性基因可能會在醫院外,透過經常引起一般疾病的細菌(例如每年引起美國數百萬起尿道感染的大腸桿菌),在毫無監控下大量繁殖並傳播。NDM-1的發現者華爾希就舉出下列可能的情況:某位婦女因為看似單純的膀胱炎而看醫生,由於不知道她感染了抗藥性細菌,醫生開出的藥當然沒效,因此細菌毫無阻礙地感染她的尿道和腎臟,最糟的是進入了血液。他的結論是:「最終將無藥可治。」
抗生素神話破滅
83年來,細菌和殺死它們的抗生素之間的戰爭,就介於刺激的打地鼠遊戲和「互相保證毀滅」(mutual assured destruction)的核戰戰略之間。目前為止,面對幾乎所有的抗生素,細菌都演化出保護自己不被藥物攻擊的抵抗方式;而直到現在,針對每一種抵抗方式,藥廠也幾乎都研發出了更強的藥物。
數十年來,細菌在這場戰爭中逐漸佔優勢,就像一個慢慢失去平衡的蹺蹺板。畢竟,演化站在細菌那一邊,細菌只要20分鐘就能繁殖一代,而研發一種新藥需要10年以上。此外,由於篩選壓力,只要使用抗生素(即使是合理運用)都會驅使抗藥性形成。在抗生素的攻擊下,通常會有少數隨機獲得適當突變的幸運細菌能存活,它們會繁殖,填滿那些對抗生素敏感的同胞原本生存的空間,同時也將保護它們的基因傳遞下去。(這就是為什麼執行完整的抗生素療程非常重要:不只殺死對藥物敏感的細菌,而是體內所有導致感染的細菌。)但是抗藥性不只經由遺傳散播,細菌也會藉著交換部份DNA而獲得抗藥性,根本不需要暴露在該基因能抵抗的藥物環境下。